井喷！浙大四项重磅科研成果发表，发现全新长寿基因，抗衰老能力显著

　　6月，浙江大学相关科学研究硕果累累，多个研究团队相继在重要学刊发布成果。

　　浙大生命科学研究院林世贤研究员团队在《科学》发文，探究了一条让生物体能够自主编码非天然氨基酸的全新路径，为在实验室创造编码非天然氨基酸的人造生命体的可能性研究按下了启动键；

　　浙大生命科学学院蒋明凯研究员在《自然》发文，在全面构建了第一个森林生态系统磷循环核算的基础上，揭示了生态系统磷循环限制森林碳汇响应大气二氧化碳浓度升高的关键机制；

　　浙大物理学院/关联物质研究中心袁辉球团队在《自然-物理》发文，利用自己发展的金刚石对顶砧准静水压技术，成功观测到了超导体的零电阻，确认了镍氧化物的高温超导；揭示了超导与奇异金属行为之间的联系，发现载流子浓度在进入超导相区时大幅增加；

　　浙大农业与生物技术学院沈星星课题组、黄健华课题组等在《自然-衰老》发文，精准识别出一个在动物中全新的长寿基因，该基因不仅能够显著延长昆虫和线虫的寿命，还对人细胞具有显著的抗衰老能力。

　　01 人造生命体是否能在实验室创造？

　　女娲造人，关于自然万物的无限可能，在神话故事中都有着奇妙的遐思。而随着现代科学的发展，科学家们发现承担着生命活动功能的蛋白质，基本都是由20种天然氨基酸组合构成的。

　　然而，氨基酸的种类远不止这20种，近年来通过各种研究手段科学家们得到了各种人工合成的非天然氨基酸。于是科学家们就开始遐想：能否让生物体自主编码这些非天然氨基酸，从而让生物蛋白的设计和功能拥有更多的可能？

　　这一研究设想的真实难度远超想象！北京时间6月7日，浙江大学生命科学研究院林世贤研究员团队在国际顶级期刊《科学》上发文，探究了一条让生物体能够自主编码非天然氨基酸的全新路径。这为在实验室创造编码非天然氨基酸的人造生命体的可能性研究按下了启动键。

　　论文第一作者为浙江大学生命科学研究院的前博士后丁文龙、博士生于微和浙江大学绍兴研究院的博士后陈宇霖，论文的通讯作者为林世贤。

　　找到盲区里的“软肋”

　　已有研究表明，自然生命体的翻译系统通过识别通用的64个三联遗传“密码子”，按照基因编码的信息，将20种天然氨基酸聚合成蛋白质，进而不断演化成为复杂的生命体。

　　自从发现了生命体的翻译规律，科学家们就一直在探索，能否通过改写遗传密码表，从而使得生命体能够编码20种氨基酸以外的非天然氨基酸？

　　在64种原有的密码子中，61种有义密码子肩负着合成氨基酸的任务，3种终止密码子用于合成进程的终止。

　　61种的有义密码子理论上不能用于编码非天然氨基酸，过去的科研团队一直处于“灯下黑”，在3种终止密码子中寻找突破，是领域内的共识，但这一研究思路始终存在着关键瓶颈……

　　部分科学家尝试采用四联密码子、非天然碱基等新型无义密码子实现遗传密码的拓展，但在工作效率、通用领域和便捷性等方面存在着更大的挑战。

　　浙大科研团队通过化学设计合成，合成生物学重构、大数据模型预测等交叉学科的研究手段，在61种有义密码子中发现在哺乳动物细胞中使用频率最低的TCG密码子是整个翻译系统的“软肋”——一个新的突破口。

稀有密码子重编码体系的原理示意图

　　这个突破口为高效和特异的遗传编码非天然氨基酸开辟了新方向。

　　用“特洛伊木马”创造新的蛋白质

　　氨基酸的合成需要tRNA和合成酶作为催化中介。要想引入非天然氨基酸，只找到翻译系统的新突破口是不够的，必须“挟天子以令诸侯”，挟持这个TCG稀有密码子进行突破。

　　“我们团队首次发现，密码子周围的序列对于挟持它很重要。所以我们对其进行了特异性的改造，来更好地挟持它。”林世贤说。

　　浙大科研团队针对这个突破口，设计了一套“特洛伊木马”，将非天然氨基酸装载在自主设计的重编码tRNA上，并利用翻译系统的“软肋”植入到目标蛋白质上。

　　于是，这个装载着非天然氨基酸的“特洛伊木马”，就成功“混进”了翻译系统的合成车间当中，用于在翻译工厂的几乎任意蛋白质上插入对应的非天然氨基酸。

　　林世贤说，团队通过大量的实验和模拟数据推测，以提高非天然氨基酸的编码选择性，使之既能够高效地合成非天然氨基酸，又不影响天然序列正常的合成进程。“我们管这个技术叫稀有密码子重编码技术，这与所有基于无义密码子的遗传密码拓展技术有本质上的不同！”

　　其中一位匿名审稿人提到“这项工作是分子生物学和化学生物学的一次伟大创举，为非天然氨基酸工具包增添了新的内容。此外，该方法既目标明确又设计巧妙，实验过程扎实全面，数据和结果引人入胜。”

　　未来有望构建出全新的生命体？

　　人与小鼠，都是由同样的20种天然氨基酸构成的。但是，为什么人与小鼠有这么大的差别？

　　“人体的蛋白质在由氨基酸单体聚合后，会经历乙酰化、磷酸化、泛素化等近千种翻译后修饰，使之比小鼠、真菌、细菌等其他生物复杂得多。”林世贤解释道，非天然氨基酸的引入，可以使我们更好地理解蛋白质修饰是如何发挥其生物学功能，为理解复杂的生命过程提供了便捷的研究手段。

　　除此之外，利用非天然氨基酸材料实现新型蛋白质药物的智造，将增强药物的功能甚至设计出全新功能的蛋白质药物，用于加强药物和靶点的结合、延长药物在血液中的半衰期、增强药物的活体可视性等。

　　林世贤畅想，在未来能基于这一突破设计一种由21种氨基酸、甚至30种氨基酸构成的细胞，并基于此构建出一个全新功能的人造生命体，“我们这个技术为做这件‘不可能的’事情打下了一个很好的基础，这是大家以前不敢想象的。”

　　02 浙大学者《自然》发文揭示谁是森林碳汇增长的“拦路虎”

　　森林是大气二氧化碳的吸收器、贮存库。那么当未来大气中的二氧化碳浓度升高时，陆地森林生态系统是否会产生额外碳汇？人类能否通过植树造林持续增加碳汇？以往的主流答案是“YES”。但基于6年的田间监测，科学家们用强有力的数据分析反驳了这一主流观点。

　　在全面构建第一个森林生态系统磷循环核算的基础上，研究揭示了生态系统磷循环限制森林碳汇响应大气二氧化碳浓度升高的关键机制。并指出，应对未来气候变化，植物需要更加积极的磷获取策略，来提升土壤中磷元素的植物可利用率。

　　这项研究成果于北京时间6月5日发表在国际顶级期刊《自然》，题目为“Microbial competition for phosphorus limits CO2 response of a mature forest”。研究团队包括了中国、澳大利亚、瑞士、挪威、西班牙、荷兰、美国、英国、德国等国的科研人员。论文的第一作者为浙江大学生命科学学院蒋明凯研究员，第一单位为浙江大学。

　　磷在哪儿，磷去哪儿了？

　　众所周知，绿色植物可以通过光合作用，把二氧化碳和水转化成储存着能量的有机物，并且释放出氧气。森林碳汇作用指的就是，森林植物吸收大气中的二氧化碳并将其固定在植被或土壤中，从而减缓温室效应的作用。

　　随着全球气候变化，森林的碳汇功能愈加重要，但这一功能的发挥受到土壤养分的限制。“热带和亚热带森林的生产力普遍受到土壤磷元素可用性的限制，但是生态系统磷循环如何限制森林生产力，进而限制其在大气二氧化碳浓度升高背景下的碳汇潜力，仍存在一定研究不足，而该不确定性是地球系统模式预测未来陆地-大气碳循环反馈的关键瓶颈之一。”蒋明凯说。

　　为更清晰地了解森林的碳汇功能以及磷元素在其中的作用，科学家们进行了一项长达六年的探索。他们基于国际大科学装置 ——位于澳大利亚的成熟森林露天二氧化碳倍增实验平台，对位于西悉尼坎贝兰平原的一片超过100年树龄的成熟桉树森林进行实验，来探究生态系统磷循环如何响应大气二氧化碳浓度的升高。

正常（a）和二氧化碳（b）升高环境下生态系统磷预算

　　科学家们开展了一项精细的“审计”工作。他们全面测量了冠层植被、林下植被、凋落物、土壤、土壤微生物等成熟森林生态系统中所有主要磷库的大小，并追踪了磷在这些磷库之间移动的速率，构建起一个全面详实的全生态系统磷循环核算。“就像追踪银行账户的资金流动一样，我们追踪了磷在森林中的循环方式，并评估磷有效性对植物生长响应的限制。”蒋明凯介绍。

　　有去无回，投资失败！

　　在陆地森林这个巨大的生态系统中，植物、微生物和土壤共同构成了一个复杂的循环系统。植物通过光合作用吸收二氧化碳，并将其转化为自身的养分，同时也从土壤中吸收磷元素，以维持自身的生长。微生物可以将土壤中的有机物分解成无机物，释放出磷元素，供植物吸收。然而，当土壤中磷元素不足时，微生物就会与植物展开争夺。

　　磷核算显示，土壤中很大一部分的磷都被微生物占据，并且它们对磷元素的竞争非常激烈。在二氧化碳浓度升高的情况下，植物会通过根系释放更多的碳到土壤中，但微生物并没有释放更多的磷元素以支持植物的生长。植物所期待的“用碳换磷”投资遭遇失败，他们没有获得额外的生长量。

　　科学家们分析了植物对磷的吸收、分配和利用效率，并比较了二氧化碳浓度升高组和对照组之间的差异。结果表明，土壤微生物是限制成熟森林生态系统磷循环和植物磷吸收的关键因素。森林中的冠层树木在漫长的生态系统演替中拥有了极高的磷利用效率。当二氧化碳浓度升高时，植物对磷的利用效率也有所提高，但土壤中磷元素的有效性并没有明显变化。

　　“土壤微生物对土壤磷的矿化和固持限制了冠层树木在大气二氧化碳浓度升高下的磷吸收速率，从而限制了森林的额外固碳能力。植物需要更加积极的磷获取策略，如根系分泌物所产生的潜在激发效应，来提升土壤磷元素的植物可利用率，进而更好实现‘固碳’目标。”蒋明凯说。
　　研究对改进陆地系统模式中的碳磷交互关系的预测机制提供了理论支撑，对气候变化缓解政策提供了重要数据支撑。“接下来，我们将针对土壤微生物的群落和功能开展研究，探究土壤微生物是如何限制森林碳磷交互关系及其在大气二氧化碳浓度升高背景下的碳汇潜力。”蒋明凯说。
　　该研究受到了“十四五”国家重点研发计划（2022YFF0801904）、浙江省自然基金重点项目（LZ23C030001）、基金委青年项目（32301383）等经费支持。

　　03 浙大团队发现镍氧化物高温超导存在的关键实验证据

　　北京时间2024年6月6日，Nature Physics在线发表了浙江大学物理学院/关联物质研究中心袁辉球团队在镍氧化物高温超导方面的最新研究成果。他们利用最新发展的金刚石对顶砧准静水压技术，成功观测到了 La₃Ni₂O₇ 超导体的零电阻，确认了其高温超导电性。此外，该工作还揭示了超导与奇异金属行为之间的内在联系，并发现载流子浓度在进入超导相区时大幅增加。这些实验结果为镍氧化物高温超导提供了关键的实验证据，奠定了研究基础。

　　新材料展露高温超导迹象

　　超导，是指在某些材料中电阻随温度下降而突然消失，电流可以在其中无损耗地传输。同时，超导还表现出完全抗磁性，即超导体内的磁感应强度为零，这种现象又被称为迈斯纳效应。因此，零电阻和完全抗磁性是判断超导是否存在的两个关键实验证据。

　　目前，大多数超导体的临界温度都低于液氮沸点（77K，即零下196摄氏度），如最早被发现的汞、铅等元素超导体，它们需要使用昂贵且稀缺的液氦作为低温制冷剂来维持超导电性，从而限制了其大范围应用。

　　寻找具有更高超导转变温度，特别是高于液氮温区的新型高温超导材料成为科学家们致力追求的一个目标。然而在目前已知的超导材料中，唯有铜氧化物高温超导体可以在常压下实现液氮温区超导。

　　2023年5月，中山大学王猛团队等首次报道了双层镍氧化物La₃Ni₂O₇中接近80K的压致超导迹象，但零电阻的缺失使得学界对其超导电性仍存在怀疑。

　　高压技术的发展助力超导零电阻的发现

　　袁辉球教授分析认为，La₃Ni₂O₇中零电阻的缺失可能是由于样品和压力的不均匀性等因素造成的。因此，小样品和准静水压等实验条件可能是实现零电阻的关键。据团队骨干焦琳研究员介绍，团队经过数年的努力发展了金刚石对顶砧准静水压技术，压力可高达50GPa，恰好适合镍氧化物高温超导的研究。

　　2023年6月，在获得王猛教授提供的La₃Ni₂O₇单晶后，他们将样品打磨至长宽100微米左右，厚度10微米左右，并使用两个台面直径仅几百微米的金刚石对顶砧对样品施加压力。为了获得更好的静水压环境，他们选择了压力均匀性更好的液体作为传压介质。为了减少导线接触电阻，他们在约100微米长的样品上用银胶焊接了4-5根导线，用于电输运测量。事实证明，这些技术优势在当前镍氧化物高温超导研究中尤为重要，后来也被其他同行纷纷效仿。

图1：高压测量装置（左图）以及高温超导零电阻现象。

　　得益于上述实验技术的发展，研究团队很快就在中观察到了零电阻现象，为确认镍氧化物高温超导提供了关键的实验证据。他们发现，当压强为20.5GPa时，La₃Ni₂O₇在66K开始出现超导，在40K电阻完全消失，表现出近乎完美的超导转变。在超导转变温度以上，其正常态电阻呈现出很好的线性温度依赖关系，并且一直延伸至测量最高温度270K，表现出与简单金属迥然不同的奇异金属行为，说明镍氧化物高温超导体不可能是一类简单的常规超导体。

图2：不同压力下的电阻曲线（左图）以及压力-温度相图（右图）

　　奇特的高压电子性质

　　在该项工作中，研究团队还修正了先前报道的压力-温度相图，并指出La₃Ni₂O₇在低压区间表现出金属行为，而非先前报道的绝缘体行为。随着压力增加，该化合物中的自旋/电荷密度波迅速被抑制掉，并在13.7GPa附近同时观测到压力诱导的结构相变以及超导转变的证据。研究还发现，超导转变温度之上的线性电阻行为和超导转变温度随压力增加而逐渐被抑制，呈现出与铜基和铁基高温超导相似的性质，揭示了超导态与正常态奇异金属行为之间的紧密联系。通过霍尔电阻的测量，他们还发现La₃Ni₂O₇在发生结构相变后显著增加，表明高压结构相改变了电子结构，促成了高温超导的出现。

研究团队部分成员

　　袁辉球表示，他们的实验结果不但确认了镍氧化物高温超导的存在，增强了人们研究镍基高温超导的信心，同时还为发展相应的理论模型提供了重要的实验数据。

　　中国科学院大学卡弗里理论科学研究所所长张富春教授认为，袁辉球教授团队的实验结果清楚地确认了镍氧化物的高温超导，是镍基超导发展中的重要环节。中科院理论物理研究所的李伟研究员曾表示，他是看到了袁辉球教授团队的零电阻实验数据后才确信镍基高温超导的存在，并着手相关的理论研究。论文审稿人指出：“首次观察到零电阻是极为重要的，它为双层镍氧化物超导的存在提供了强有力的支持。”

　　该项目获得了国家重点研发项目、国家自然科学基金委和浙江省重点研发项目的资助。该项研究的主要实验测量都在浙江大学完成，中山大学王猛课题组提供了La₃Ni₂O₇单晶样品。浙江大学物理学院博士生张亚楠和苏大钧为论文共同一作，浙江大学袁辉球教授和焦琳研究员，以及中山大学的王猛教授为共同通讯作者。

　　04 浙大团队发现一个全新长寿基因

　　从《山海经》中的“蓬莱岛”到希腊神话中的“金苹果”，人类对健康长寿的追求自古就有、从未停止。如何对抗衰老、延年益寿，也是科学界、医学界的长期关注。科学家的最新工作显示，昆虫核基因组中存在与线粒体共进化的基因，他们还成功地识别并精确鉴定出一个在动物中全新的长寿基因，该基因不仅能够显著延长昆虫和线虫的寿命，还对人细胞具有显著的抗衰老能力。

　　北京时间6月4日，浙江大学农业与生物技术学院沈星星课题组、黄健华课题组联合中国科学院王四宝课题组，在《自然-衰老》（Nature Aging）上发表了这项研究成果。论文标题为“Identification of a longevity gene through evolutionary rate covariation of insect mito-nuclear genomes”。“通过全球寿命基因数据库的比对，我们发现该长寿基因是国际上第8个具有广泛延长动物寿命的新基因。”沈星星说。

　　独辟蹊径，精准识别“远程”操控线粒体的核基因

　　线粒体作为真核生物体内至关重要的细胞器，主要负责细胞的能量供应。随着年龄的增长，动物（包括人类）的线粒体功能往往会逐渐衰退。鉴于线粒体与衰老、神经退行性疾病、代谢性疾病、心血管疾病以及肿瘤等多种疾病的发生紧密相关，如何保持线粒体功能的稳态至关重要。近年来，通过优化线粒体功能来延长寿命的研究得到广泛关注。

　　“一台计算机的待机时间不仅与电池容量大小有关，也与CPU处理策略有关。那衰老是否不仅与线粒体本身有关，也会受到其他能够对线粒体产生作用的物质的影响呢？”沈星星说，“与以往研究大多集中在线粒体本身不同，我们将关注放在与线粒体长期共同进化的细胞核上，并结合进化生物学、计算生物学、功能基因组学等多个交叉学科，系统性地挖掘出‘远程’操控线粒体进化的核基因。”

　　研究团队通过分析公共数据库中的数据，收集了472种昆虫的核基因组和线粒体基因组。运用共进化算法，构建了线粒体基因组—核基因组之间的共进化全局图谱（图1）。通过对这一图谱的详细分析，发现有75个核基因，尽管它们不定位于线粒体，却与线粒体基因展现出显著的共进化模式。这75个共进的核基因表现出不同的功能，包括端粒维持、核糖体生物发生、线粒体功能和DNA修复，而这些功能都与生命衰老和疾病显著相关。“我们可以将这种共进化模式理解为，有两辆汽车以相同的速度并行行驶在道路上，彼此的速度变化紧密同步，一方的加速或减速会立即反映在另一方上。”沈星星说。

　　为了验证这75个核基因的功能，团队选择了其中4个基因（CG13220, CG11837, Nop60B和CG11788），在果蝇体内进行了基因活性降低的实验。结果显示，与对照组相比，这四个基因的活性降低均导致了线粒体形态的异常变化。

图1 构建线粒体基因组—核基因组之间的共进化全局图谱

　　逆向思维，发现全新长寿基因      

　　团队发现，CG11837基因不仅影响线粒体形态，它的活力还与动物的寿命长短存在显著的正相关性。他们提出一个关键问题：改变CG11837基因的活力是否会影响动物的寿命？

　　于是，研究人员首先在褐飞虱、果蝇、斯氏按蚊和秀丽隐杆线虫等六种不同的动物中进行了基因敲降实验。令人惊讶的是，实验结果显示，降低CG11837基因的活力均显著缩短了这六种动物的寿命，缩短幅度在25%至59%之间（图2a）。

图2 长寿基因CG1183在多个物种中的功能验证

　　敲降基因会缩短寿命，那逆向思维，激活基因是否可以延长寿命？

　　为了深入探究CG11837基因是否具有延长寿命的潜力，研究人员又在果蝇和线虫中进行了该基因的过表达实验。结果显示，与对照组相比，这两种动物的寿命均显著延长，延长幅度达到12%至35%。

　　这一发现促使研究人员思考，该基因是否也能延长人类的寿命？于是，他们对人类离体细胞进行了实验，发现激活CG11837基因能够提升抗衰老能力30%（图2c）。“这一系列研究证实了CG11837基因在动物中具有广泛的长寿效应。”沈星星说。（图3）

图3 论文总结图

　　对于这项研究，《自然-衰老》三位匿名评审专家均指出，“过去，大家一直关注线粒体或定位到线粒体的核基因与衰老关系，从而忽视了不在线粒体定位的核基因与线粒体的关系。该研究方法独特且新颖，从线粒体基因组—核基因组之间的共进化角度出发，打破了传统思维上的局限，挖掘到功能非常保守的新长寿基因，对衰老研究领域具有非常重要的科学价值和实践意义”。

　　除了重要的理论价值，这项研究在实际应用层面有何前景？沈星星介绍道:“在农业领域，该基因可以成为控制害虫的新靶点，进而减少对化学农药的依赖，实现环境友好的绿色防控；在公共卫生领域，可以通过干扰该基因表达来缩短蚊虫等传播疾病媒介的寿命，从而降低疟疾、登革热等传染病的传播风险，为蚊媒疾病防控和公共卫生安全提供新的解决方案；在人类健康领域，CG11837基因的激活可能成为延长人类寿命的新策略，未来可能会有基于CG11837基因的药物和治疗方法问世，为延长人类健康寿命和提高生活质量提供新的可能。”

　　浙江大学农业与生物技术学院博士生陶妹、博士后陈佳妮、医学院研究生徐延东以及中国科学院分子植物科学卓越创新中心崔春来博士（现为华东师范大学研究员）为共同第一作者，浙江大学农业与生物技术学院沈星星研究员、黄健华教授、中国科学院分子植物科学卓越创新中心王四宝研究员为共同通讯作者。此外，赵阳研究员、陈学新教授和徐素宏教授给予大力支持和帮助，潘荣辉研究员、祝增荣教授和陈云教授等也参与了本研究。 

　　该研究受到了“十四五”国家重点研发计划青年科学家（2022YFD1401600）、浙江省自然基金杰出青年项目（LR23C140001）、新基石研究员项目等经费支持。