研究大脑里的致郁“机关枪”

　　浙江在线6月25日讯（记者 何冬健 王湛 通讯员 吴雅兰）6月24日，由浙江大学医学院胡海岚教授领衔的“负性情绪和社会竞争导致抑郁症的脑机制研究”项目获得2023年国家自然科学奖二等奖。

　　十多年的精耕细作，胡海岚团队在情绪及社会行为的神经编码和调控机制等方面开展了系统研究，并取得了具有国际影响力的重要成果。团队通过将抑郁产生的机制精确定位到脑区、环路、细胞的活化方式和分子，突破了人们对于精神疾病的认知，开拓了社会竞争脑机制的新研究领域，对创新相关疾病的治疗策略具有重要意义。

　　抑郁症发病的核心脑机制是什么？利用氯胺酮在低浓度下可以在1小时内快速改善情绪的特点，胡海岚团队聚焦大脑皮层下的一个小核团——外侧缰核。这个核团以缰绳的“缰”命名，它会被各种负面情绪激活。它被激活时，会抑制和奖赏相关的多巴胺神经元。因此，它也被叫作大脑中的“反奖赏中心”。

　　团队发现，在抑郁症小鼠模型中，外侧缰核神经元的放电方式发生了显著变化。“正常小鼠的放电模式是单次放电，而抑郁症小鼠呈现出了更多的簇状放电行为，就像霰弹枪变成了机关枪。”胡海岚说，这种放大的信号使得“反奖赏中心”的威力增强，压制多巴胺神经元，导致小鼠快感缺失和行为绝望的抑郁症核心症状。这项研究在国际上首次建立了缰核的神经元活动与抑郁情绪的分子联系。

　　氯胺酮快速起效的谜团，也在实验中得以解开。原来，外侧缰核的簇状放电依赖于大脑中最主要的兴奋性递质谷氨酸受体（NMDAR），而氯胺酮正好是NMDAR的阻断剂，能完全阻断外侧缰核神经元的簇状放电，使“机关枪”熄火，让我们能够重新获得活力、感知快乐，最终产生快速抗抑郁的疗效。

　　同时，胡海岚团队提出的缰核簇状放电导致抑郁的新理论，改写了抑郁症核心机制上传统的抗抑郁假说，也为临床治疗提出了多个可成药的抗抑郁的新分子靶点。

　　社会竞争的成败与抑郁症的联系也非常紧密。

　　胡海岚团队巧妙设计了一个狭路相逢勇者胜的钻管测试。在一段只能让一只小鼠通过的玻璃管道中，两只小鼠相遇，优势者会将对方推出管道。一群小鼠经过两两竞争，等级高低便一目了然。利用在体电生理技术，团队发现小鼠在努力推挤时，前额叶皮层的神经元会有强烈的发放。团队利用激光精准激活前额叶皮层几秒钟之后，原先退缩的低等级小鼠开始推挤反击，表现出之前没有的竞争力。

　　照光结束后，团队还发现了效应的持续性：低等级小鼠连赢6次后，都在之后的测试中保持了新获得的高阶地位。该现象体现了社会心理学上著名的“胜利者效应”。

　　由此团队解释了，在反复胜利的过程中，来自丘脑到皮层的神经元连接的强度发生了可塑性的变化和长时程的增强，这就是“胜利者效应”的物质基础。近年来，来自哈佛大学和麻省理工学院的多篇《自然》论文采用团队建立的行为范式，进一步验证了前额叶皮层在社会竞争中的功能。