有望让癌症转移患者有药可医，西湖大学新发现登《细胞》

　　想象我们的身体是一座大花园，每一颗细胞就像是生长在其中的一株植物。在正常情况下，所有植株按照规律成长，花园生机盎然、井然有序。但某天，一些植株突然疯狂生长，并逐渐向外蔓延……这些异常的“植株”就是癌细胞，这个过程对应着癌细胞异常增殖和扩散，形成的肿块称为肿瘤。

　　如果无法阻止癌细胞“植株”的疯狂生长，它会走向花园里的其他空间，并在新的位置重新扎根。这个过程即癌细胞的“远足”，也就是肿瘤转移。

　　阻止肿瘤转移，是癌症治疗中的焦点问题。近日，西湖大学/西湖实验室邹贻龙课题组和王曦课题组对人体内卵巢癌转移的过程进行了深入研究，他们找到了与卵巢癌转移过程相关的关键脂质代谢通路与基因，深入揭示不饱和脂质在肿瘤转移的各个阶段起到的多重作用。相关成果在《细胞》（Cell）杂志上发表。

　　由于该机理适用于多种癌症，这些发现还将能帮助人们开发针对包括卵巢癌在内的多种癌症的转移药物。

　　癌症的早晚期之分，与肿瘤转移的程度密切相关。早期，指的是癌细胞仍然在原来的位置，一般通过手术切除肿瘤，病人就能痊愈；而到了晚期，癌细胞已转移到淋巴结及其他器官，甚至扩散到全身，就是晚期中最为严重的情形。

图2. 临床上卵巢癌患者中肿瘤实现远端转移的三种主要扩散路径。 西湖大学供图

　　卵巢癌，是一个转移易发生、转移速度快、传播脏器范围广的癌种。临床数据显示，70%以上的卵巢癌患者确诊时，癌细胞已经发生了多位点转移。该癌种的远端侵袭至少存在三种不同的转移路径：腹水转移（通过腹腔液体传播）、血运转移（通过血液传播）和淋巴转移（通过淋巴系统传播）。

　　因为这种“多管齐下”的转移方式，卵巢癌的有效治疗相当棘手，病情也极易反复。目前针对卵巢癌转移的研究大部分聚焦于腹腔内部的转移，对于那些真正的“远行”至腹腔外重要脏器的转移，比如肺转移，相关成果少之又少。

　　邹贻龙和王曦团队选定以卵巢癌为例，聚焦肿瘤和脂类的关系，探寻在肿瘤发生、发展过程中，作为细胞基本组成成分的脂类，在扮演怎样的角色。

　　团队先通过大数据，找出那些高转移能力的癌细胞的弱点，他们发现，肿瘤细胞的转移能力可能与多种化合物的敏感性相关。一些化合物的存在会不利于癌细胞生存，而其中的“佼佼者”，恰好与细胞铁死亡过程有关。像我们生活里使用的铁制品生锈了，细胞的铁死亡，意味着被氧化破坏的脂质达到致死水平，引发细胞产生不可逆死亡。

　　团队证实，那些使细胞更容易出现铁死亡的化合物，也能让癌细胞“瑟瑟发抖”不敢“出走”，这从理论上提供了一种靶向诱导癌细胞死亡的新思路。

　　之后，团队建立了一种高效的癌症转移动物模型，并利用“基因剪刀”（基因编辑技术）对人体已知的所有代谢相关因子对应的基因片段逐一进行了“去除”，来观察缺失哪个酶，癌细胞转移就无法顺利进行。最终证实：编码调控不饱和脂肪酸代谢的酶ACSL4与和基因ECH1，是影响卵巢癌转移的关键因子。

　　回顾历时4年的研究过程，论文第一作者王煜棋说: “肿瘤转移的调控因素非常复杂，在研究中我们多次采用无偏的数据挖掘和功能筛选，这一理念帮助我们有效锁定对肿瘤转移贡献最大的生物学过程。”

　　下一步，研究团队计划在临床转化方面继续进行探索，针对重要的蛋白设计和开发相应的抑制剂，力争让癌症转移患者有药可医。