创新，就要拿出“十年磨一剑”的韧劲

　　浙江在线2月26日讯（记者 裘一佼 祝梅 共享联盟·新昌 吴文博）编者按：人勤春来早，奋进正当时。新春伊始，浙江广大企业快速起跑、强劲开局，力争在技术创新、理念创新、模式创新上下更大功夫，为经济回升向好和高质量发展奠定坚实基础，为“稳”“进”“立”提供有力保障。本报今起推出“拼字当头勇争先”系列报道，记录来自一线的火热干劲和澎湃活力。

　　龙年一开工，浙江京新药业股份有限公司就在为一粒小小的药片冲刺。在202车间内，正进行注册生产现场核查，投产后每日产量将达10万粒；销售部门里，正火热讨论产品招商、药品进医院、医保谈判等相关事宜。

　　药品的名字，叫地达西尼。去年年底，地达西尼胶囊作为1类创新药收到国家药监局核准签发的药品注册证书。今年3月，第一批新药就将从生产线走向市场，打破国内16年来没有治疗失眠的创新药上市的局面。

　　小小药片，或能为广大患者带来希望，临床数据显示，地达西尼比传统治疗失眠药物有明显优势；小小药片，也凝结着一家药企十余年的创新之路。从2010年启动研发，到2023年获批上市，14年的创新长跑，京新收获了什么？

　　“我们坐了十来年的冷板凳，再久一点也不怕”

　　走进京新位于新昌的总部，园区中心最气派的一幢楼是给研究院的。企业高管们的办公室、会议室，都挤在上世纪70年代建成的老楼里。

　　科技创新“居中”，是京新给人的最深印象。从2000年起，京新就尝试做创新药，已累计立项31个项目，还有一批探索性的项目在论证。

　　见到公司董事长吕钢，他却说：“创新，我们才刚刚起步。”

　　一开始以为是谦虚之词，听到后来，才深切感受这是事实。做创新药，行业内用“3个10”来形容：10亿元以上的投资，10年以上的时间，10%以内的成功率。京新的20余年，即使有地达西尼的加持，在吕钢看来，也只能算个开始。

　　新世纪之初，全国的制药行业还处于仿制药研发阶段，京新也不例外，6亿多元的销售额中，4亿元来自原料药、2亿元来自仿制药，利润仅有1000多万元。守着老本行，企业固然也能活，但一个想法萦绕在吕钢脑海：企业到底要做什么？是做一个“拓荒者”还是一个“跟随者”？

　　“最后想明白了，企业要走长路，总归要创新，就算冒险也是必要的。”吕钢说，企业坚持把每年营收的10%左右用于研发，同时砍掉了一部分原料药和仿制药项目用来支持创新药的研发。

　　创新路上，失败的经历也不少。到2008年，京新已有3个创新药项目宣布终止，还有部分项目暂缓。走得最远的一个项目，产品好不容易上市，但因光敏反应等副作用退市。不断碰壁的经历，连吕钢也承认，继续搞创新药，企业是有一定风险的。

　　就在前路坎坷、结局未知之时，京新作出了出人意料的决定——进军创新药研发成功率仅有6%的精神神经领域。

　　这无异于在高空走钢丝！做创新药已是漫漫征途，为什么还要选一条更难的路？

　　京新的判断是，在细分赛道上，企业更有机会。当时，国内创新药研发尚在起步阶段，大部分企业都投向最热门的心脑血管领域，全球仅日本、欧洲有两家大企业专注于精神神经领域，国内药企只有零星的产品布局。

　　“板凳甘坐十年冷。我们坐了十来年的冷板凳了，再久一点也不怕。”吕钢说，2009年，他们得知德国Evotec公司有一项初步成果，立即启动市场调研，发现国内失眠人群得到治疗的程度仅有海外人群的六分之一，“从临床患者需求出发的研发潜力很大。”

　　在药物研发领域，真正意义上的原始创新不仅包括新的化学结构、自主知识产权，还需要进一步判断它可能达到的疗效、安全性和成功概率——这是京新决定奋力抓住的关键之处。

　　双方的谈判持续了一年多。2010年10月，京新获得地达西尼在中国区域的独家专利许可和开发权。公司副总裁兼上海研究院院长金志平当时参与项目内部研发和一期临床，他说，Evotec的药物研发方向是抗焦虑，京新则将临床方向调整为治疗失眠；此外，德国前期的临床没有涉及亚洲人群，京新又对药物进入中国市场的安全性、有效性重新论证。

　　“我们拿到的是‘毛坯房’，一方面要把控药物质量，另一方面要控制成本，为后期药物上市打基础。”金志平说，早期研究的合成路线成本较高，研究也还不充分。最终，京新研发的地达西尼胶囊较德国的“毛坯版”成本下降了70%以上。

　　“如果很容易，那就不是我们要干的事”

　　2021年，就在地达西尼研发几近抵达终点时，突然增添了变数。创新药要和市面上最优药物做“头对头”对比，效果更优，才能拿到入场券。

　　研发团队倒吸一口凉气，吕钢对此倒是很看得开：“充分竞争的市场，一定是很难做成的东西才是有价值的。如果很容易，那就不是我们要干的事。如果难事我们都干成了，别人一下子也跟不上。”

　　是啊，过去14年，京新迈过的坎数不胜数。京新人自我评价，有自身理念、认知的问题，有技术能力的问题，也有质量标准问题。14年足够漫长，国家新药审评的规则也不断迭代更新，但再怎么变，比的还是硬实力。

　　新昌研究院制剂一所所长张林海，2019年初参与到项目临床三期的研究中。20多人的EVT201项目组，承担的一项重要工作，是确保地达西尼从实验室的“小房间”顺利走进企业的生产车间。

　　2003年进入京新，张林海一直负责仿制药的制剂研发。“仿制药有现成的药物可参考，很多事情都是可预期的，解决问题也有既定路线，但创新药没有前路可循，不确定性会更大。”他说。

　　第一次做创新药，还没有“石头”可摸，张林海神经也是绷着的。按照规定，产品走上市申报流程时，要提交6个月的药物稳定数据，也就是“留样”，观察药品生产出来之后的质量稳定性。

　　张林海记得，距离项目要求的“大限”还有不到三个月，数据还没稳定下来，他们的心一直像是吊在半空。

　　到底是原料、辅料的原因，还是制备工艺、温度上需要调整？记不清开了多少次讨论会，团队成员不断提出想法，再反复排查、论证。这是一段繁复的过程：所有结果先在实验室里验证，再到生产车间里放大、重现。测试实验室的结果到了车间是否一样，每次都需要数十天的时间。

　　距离样品生产最后时限不足半个月，团队终于找到了症结：某个辅料因为生产型号变更，在某些指标上和原料出现了不相容的情况，加速了药物降解。

　　终于，掐着时间点，制备顺利赶上了。此后，企业进一步加强了对供应商的把关。

　　靠着扎扎实实的每一步，京新的研发在全球范围内实现从跟跑到领跑，2022年4月，京新获得了地达西尼在韩国和全球其他国家的独家开发、生产及商业化权益。

　　2023年12月5日，在收到国家药监局签发的地达西尼胶囊药品注册证书的那一刻，京新研发大楼里爆发出热烈的掌声，京新人抱头大哭。

　　这粒小小的药片，见证了创新之路上的挫折、振奋、失败、不甘、坚持。他们打趣说，用自己一个个失眠之夜，最终换来能治疗更多人失眠的创新药，值！

　　“靠创新养活创新”

　　京新人马上从喜悦回归淡定。一款创新药的成功研发，并不意味着终点，而是另一个起点。

　　“创新药上市，研究不能停，要根据产品特点、市场情况，做临床需求的研究，让新药释放更大的价值。”吕钢说，药品研发成功前，是研究团队忙；现在，是研究团队、市场团队两头忙。

　　比如，目前企业研发的是地达西尼胶囊。企业微信公众号里就有读者留言：“除了胶囊，可以考虑片剂。老年人服用胶囊容易黏嗓子。”

　　“我们正在研究地达西尼新的改良办法。”金志平说。

　　让人没想到的是，药物剂型的改变，还需要几千万元乃至上亿元的资金投入，时间上也还需要六到七年，几乎是要重新再来一遍。

　　“在真正进入市场前，地达西尼的生命周期可能刚走了不到一半，‘养育’才刚刚开始。”金志平说。

　　在科技投入上，京新是不遗余力的。创新性探索只要在技术层面论证成立，就毫不犹豫地投入。研发投入的天平也在悄悄倾斜：2023年，京新的研发投入有六成投向创新药，四成投向仿制药。

　　“仿制药支持企业生存发展，也为创新提供供血能力。而创新药的研究，则为企业长期有效的发展提供支撑，协同并进。”吕钢说，“要用创新养活创新。”

　　不可否认，创新药研究依然是个技术密集型、资金密集型的行业。这些年，京新创新羽翼渐丰，2006年在上海张江建成的研究院，承担创新药从0到1的洞察与探索。2020年，上海研究院又新设立医学部，在科研立项、项目研发过程中，企业的研究机构与临床需求连接更紧密。

　　“我们正在搭建自己的技术平台，这和做创新药研发一样，没有8到10年的投入是建不起来的。”吕钢说，京新的使命，就是挖掘未被满足的临床需求，真正做满足市场需求的研发。

　　每个月，京新都会开一次选题会。大家聚在一起，交流对市场的观察，寻找对应的靶点、新的病灶，抑或是讨论某一领域的调研情况，探索未被满足的临床需求。

　　聚焦精神神经和心脑血管领域，京新正慢慢形成自己的特色和竞争力。现在，企业有10余个创新药（械）项目正在研发，超一半的项目是自主研发，有7个聚焦精神神经领域。

　　“不能保证这些项目都成功，但做药的，还是需要一点坚持。”吕钢说。