3D多组学图谱解码果蝇发育
果蝇，是生活中常见的一种小飞虫。在生物学研究中，它却是最重要的模式生物之一，最经典的便是中学课本上的果蝇杂交实验，其与人类共享约70%的疾病相关基因，理解其发育过程及基因调控机制，能够帮助我们更好地探究生命发育等重要科学问题，并为人类发育疾病领域相关研究提供参考。
“果蝇发育的过程，大体需要经过卵、幼虫、蛹和成虫4个阶段。”杭州华大生命科学研究院王明月博士介绍。动物发育是基因与细胞在时空维度上精密协作的复杂过程，如果说这个成长过程，是一场精密编排的“生命舞台剧”，那么每个细胞何时何地“登场”、如何变成特定的细胞类型，便都是由基因“剧本”调控的。但一直以来，科学家很难完全读懂发育时空动态背后的调控机制。
6月26日，杭州华大生命科学研究院联合南方科技大学，在国际顶级学术期刊《细胞》发表突破性成果。研究团队开创性地创建了一个解码动物发育过程的多模态数据集，生成了果蝇全发育周期的3D单细胞时空多组学图谱。该研究成果系统解析了果蝇细胞类型分化的时空动态与核心调控网络，为发育生物学研究提供了分子层面参考，并为发育缺陷及相关疾病机制研究奠定了重要基础。
《细胞》论文截图
基于华大自主研发的时空组学技术Stereo-seq，搭配单细胞组学技术scRNA-seq和scATAC-seq，团队对果蝇胚胎每0.5-2小时、幼虫及蛹期的各个关键阶段进行采样，生成超过380万个空间分辨的单细胞转录组，重建出高精度3D模型，精准解析组织形态与基因表达的空间动态。这就像用一台超级“生命照相机”，给果蝇的整个发育过程拍摄了一部分辨率极高的3D电影，能够清楚地看到每个细胞在何时何地开启了哪些基因。
在这场果蝇发育的“生命舞台剧”中，细胞如何决定自己变成神经细胞还是肌肉细胞？研究团队通过整合数据，构建了果蝇胚胎发育的“分化轨迹地图”，解析了细胞命运决定的关键分子机制。
比如，团队发现，果蝇的脂肪体（哺乳动物肝脏同源器官）分化呈分散式模式，其细胞类型在空间上混合分布，未形成集中的干细胞簇，这与早期胚胎发育中具有定向分化能力的前体细胞分布一致；前/后肠（分别与哺乳动物食管与胃/大肠同源）分化呈中心化特征，细胞类型按发育阶段聚集在特定的空间区域。这一发现为理解胚胎肠道如何成形提供了新证据。
果蝇发育的全景分子时钟
通过追踪细胞“演员”的走位，不同胚层的细胞会沿着特定路径分化，而转录因子就像“导演”，通过激活或抑制基因，指挥细胞扮演特定角色。研究发现多个此前未被鉴定的转录因子，在神经、肠道及内分泌系统中可能起关键作用。这就像在剧本里发现了隐藏的重要情节，拓展了我们对发育调控的认知。
“果蝇中肠的铜细胞就像体内的‘金属管家’，是维持金属离子平衡和胃酸分泌的关键细胞，其功能异常可能导致代谢紊乱。我们首次发现在铜细胞发育中发挥核心调控作用的转录因子exex。”王明月说，这一发现揭示了果蝇中肠金属稳态调控的新机制，为人类肠道等器官发育的过程提供参考。
杭州华大生命科学研究院研究员刘龙奇表示：“本次研究在此前果蝇图谱成果的基础上，实现了单细胞分辨率、补充了单细胞转录组等组学数据，由此构建了首个果蝇全发育周期的3D多组学图谱，为理解动物发育机制提供了分子层面的全新见解。此外，研究团队通过多组学技术的交叉融合，以更简单高效的方法系统地描述果蝇这一经典模式生物的发育过程，为包括人类在内的其他生物的发育研究提供了参考范式。”
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