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潮声丨基因编辑疗法加速上市,医疗新时代来了?

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—2023—
12/27
08:55:51
2023-12-27 08:55:51 来源:潮新闻 记者 沈晶晶 谢丹颖

  进入实验室,抽出造血干细胞,对DNA进行定点剪切,再将干细胞输回人体。

  只需一次,输血依赖性β地中海贫血症(TDT)患者维多利亚·格雷,或能从此告别定期到医院输血、长期服用强效止疼药等痛苦,实现“永久治愈”。

  这种新方式,就是CRISPR基因编辑疗法。

  日前,由美国和瑞士相关企业合作开发的CRISPR基因编辑疗法Exa-cel(商品名Casgevy),经美国食品药品管理局(FDA)批准上市。同一天,由美国另一公司开发的基因疗法Lyfgenia也获批上市。

  较早之前的11月,英国药品和保健品管理局也已批准,经过严格评估后,Casgevy可用于治疗12岁及以上的TDT和镰状细胞贫血病(SCD)患者。

  同时,针对基因技术安全性,以及由此引发的一系列伦理和社会问题,世界卫生组织等国际组织和研究机构表达了关切和担忧。

  基因编辑疗法,如何实现“一疗永愈”?它的加速上市,会是患者福音,还是就此打开“潘多拉魔盒”?

  “天使手术刀”,走向临床

  “令人惊叹!!!!!!!!!!!”Casgevy疗法获批上市的消息传出后,“基因组编辑”一词的创造者乌尔诺夫博士,用了11个感叹号表达兴奋心情。

  不少科学家、企业家也在社交媒体上表示,2023年末,当属基因编辑疗法的“历史性时刻”。

  确实,从过往数据看,美国新药上市的标准评审时间一般需10个月及以上,而此次的基因编辑疗法,从6月拿到生物制品许可申请,到12月获批,用时仅半年。可见,FDA启用了优先快速评审机制。

  “CRISPR基因编辑是一项具有革命性意义的技术。”浙江大学良渚实验室研究员刘楠介绍,相比传统工具,该技术不用递送外部合成基因,也无需病毒载体,就能对单个基因片段进行剪断、加入、替换等操作,能更简单、快捷地修正突变基因,并挽救罕见病人生命。

  以TDT为例,它是一种遗传性血液病。

  普通人出生前,血液供氧依靠胎儿血红蛋白,出生后,胎儿血红蛋白功能关闭,转为依靠成人血红蛋白。但因基因缺陷,镰刀型贫血或地中海贫血病患者的成人血红蛋白功能存在障碍,无法正常为血液供氧,会导致溶血性贫血,必须定期输血维生。

  “CRISPR技术能‘剪开’造血干细胞中的BCL11A基因,将已经关闭的胎儿血红蛋白功能‘松开’,替代有缺陷的成人血红蛋白功能。”浙医二院医学遗传科副主任医师李宏福告诉记者,绝大部分罕见病都由基因突变造成,若能精准地、安全地修复基因,就是从根本上解决了罕见病病因,因此基因编辑疗法拥有巨大潜力,可能是未来医疗的突破口。

  数据显示,目前全球罕见病多达7000余种,患者总数超4亿人。其中,仅5%的罕见病有治疗药物。在中国,2020年时,仅TDT基因携带者就有约3000万人。

  “基因编辑疗法使根治重型β地中海贫血症、苯丙酮尿症等罕见病成为可能,被不少科学界和医学界人士称为‘天使手术刀’。”刘楠说。

  据悉,全球接受Casgevy治疗的54名TDT患者中,42人已得到中期结果。其中,39名像维多利亚·格雷一样的患者,已至少一年不再需要输血。

  如果把Casgevy疗法喻为“剪刀”,同期获批上市的Lyfgenia疗法则相当于“修正笔”。

  例如SCD,病因是基因突变,导致血红蛋白易粘连,从正常的扁圆形变为坚硬的镰刀状,进而堵塞血管,造成严重疼痛,甚至形成血栓。

  Lyfgenia疗法的原理,就是用一种慢病毒载体,“拷贝”改良的基因功能,再将“副本”“粘贴”到患者自身的造血干细胞中,产生抵抗血红细胞镰刀化的血红蛋白。

  “获批上市,是基因编辑技术从1.0时代迈入2.0时代、从实验室走向临床的标志。”采访中,专家一致认为,这是一个开端,但距离相关疗法真正获得大面积推广应用,还有不少挑战。

  “潘多拉魔盒”,就此打开?

  面对加速上市的基因编辑疗法,一些专家学者采取了谨慎观望态度。其中一个重要原因,正是安全性仍有待验证。

  “自1953年发现至今,人类对基因工作原理仍未完全掌握。CRISPR基因编辑技术横空出世不过10余年,争议更是从未断过。”刘楠直言,目前获批的两种疗法,临床数据都很优异,但都是单臂研究(单组临床试验),无法笼统地评价是否安全。

  “既要有效,又要安全,确实是基因编辑技术从实验室走向临床应用的难点。”李宏福认为,技术虽然发展很快,但仍存在脱靶效应、免疫反应、编辑效率、长期影响健康等问题,还需进一步优化。

  比如,Casgevy疗法在基因编辑过程中有可能“脱靶”,对预期靶点之外的基因片段进行切割,引发严重后果。

  接受Casgevy治疗的患者临床试验数据。图源 CRISPR治疗公司官网

  Lyfgenia疗法也有肉眼可见的问题。“拷贝”“粘贴”时的种种不确定性,可能导致新的基因问题,产生癌症风险。此前,因临床试验中有受试患者出现急性髓系白血病的病例,FDA在批准上市时,也给该疗法打上了黑框警告。

  “这是一针无法反悔的药,从患者到医生都必须审慎对待。”刘楠说。

  安全性以外,基因疗法的高昂价格,也让很多人望而却步。公开信息显示,目前,Casgevy疗法,一针费用为220万美元,Lyfgenia疗法,一针费用则高达310万美元。

  它们的治疗过程,也非人们畅想的简单的“一针注射、一疗永愈”,而是要求患者进入无菌环境,医生从骨髓中取出造血干细胞,送到实验室进行基因编辑,并为患者清除现有骨髓,再回输编辑过的造血干细胞,最后进行免疫系统恢复等观察。

  整个过程需要数月,甚至长达一年的时间。

  “当然,我们也相信随着技术进步,这些问题都可以解决。”李宏福认为,面对快速发展的基因疗法,当务之急是迎接伦理挑战、完善法规政策,特别是涉及人类生殖细胞和早期胚胎的基因编辑,更需谨慎权衡。

  专家相信,若潜在的安全风险得以解决、相应法规和政策能够完善,基因编辑技术不会是“潘多拉魔盒”,而将造福于人类。

  迈入生物科学新时代

  目前,除了罕见病治疗,基因编辑技术的开发和应用还在向更广阔领域进军,比如癌症、阿茨海默症、心血管疾病等的药物开发、基因治疗等。

  比如,以色列特拉维夫大学丹·皮尔教授,用CRISPR这把“生物剪刀”,对癌细胞的DNA进行修剪,在摧毁肿瘤的同时可以不伤害正常细胞。目前,这一方法已成功运用于治疗动物的癌症。在针对胶质母细胞瘤和转移性卵巢癌的小鼠实验中,经过三个疗程,治疗组的生存率相较对照组提高了30%。

  技术应用的巨大潜力,已吸引了众多生物科技公司入局。第三方平台数据显示, 2016至2020年,全球基因治疗市场规模年复合增长率为153.3%,预计到2025年市场规模将超过300亿美元。2022年,在全球创新药投资较“冷”的背景下,基因治疗领域投资景气度依然可观,至少有7家公司逆势获得超亿元融资。

  相较欧美,国内基因编辑公司起步较晚,但伴随科研投入和利好政策支持,在一些细分应用领域上的进展甚至已领先全球。

  比如,辉大基因团队基于CRISPR-Cas13系统,开发的Cas13X和Cas13Y工具,已获得美国专利局授权。正序生物研发的变形式碱基编辑系统tBE,也成功拿到海外专利授权。基于这一系统开发的针对TDT患者的碱基编辑疗法,已在10余位志愿者捐献的造血干细胞中完成有效性和安全性观察。

  据悉,2016年时中国基因治疗领域市场规模仅0.15亿元,到2021年已快速上升至2.7亿元左右。相关平台预测,2027年规模将达500亿元。

  此外,面对突飞猛进的技术,去年相关部门出台《关于加强科技伦理治理的意见》,在法律法规上对基因编辑技术等进行了规范。

  “罕见病诊治领域,还有很多未打开的‘窗户’,在新的基因编辑系统和工具开发上,中国依然有很多机会。”刘楠希望,通过多学科合作,能加速基础研究和创新,加快解决底层技术难点。

  当然,临床医疗方法也并非“越先进越好”,关键还在于人类如何使用工具,在于确保技术的有效性和安全性。李宏福期待,未来,随着技术不断成熟,基因编辑工具能广泛用于罕见病治疗,甚至高胆固醇血症等常见病治疗。

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标签:潮声责任编辑:徐茜茜
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