瓯江实验室揭秘老年痴呆防治新方向！科学的体重管理也是在“管理脑袋”

　　浙江在线5月20日讯（通讯员 陈晶晶 记者 汪雨晨）5月20日17时（伦敦时间上午10时），瓯江实验室宋伟宏团队在国际顶尖期刊Nature Aging（《自然-衰老》）发表论文，发现胰高糖素样肽-1受体激动剂（Glucagon-like Peptide-1 receptor agonists，下称：GLP-1RA）通过激活AMPK信号通路可显著缓解阿尔茨海默病病理和记忆障碍，这一创新性发现将为防治该疾病提供新方向。

　　“我们的科研团队已经证实了阿尔茨海默病与2型糖尿病有关联，而预防2型糖尿病的最好方法就是进行科学饮食和体重管理。”近日，瓯江实验室主任、温州医科大学学术副校长、老年研究院院长宋伟宏表示，科学的体重管理也是在“管理脑袋”。

图源瓯江实验室

　　阿尔茨海默病（下称AD）是一种中枢神经系统退行性病变，经研究显示，其主要病因是由于脑内异常β-淀粉样蛋白斑块沉积，并在经过20—30年的沉积后，引起神经细胞的变性坏死，最终出现记忆障碍等临床症状。医学界发现阿尔茨海默病已有120年，但针对该疾病的预防、治疗等手段均没有突破性进展，且已有的药物缓解效果不明显，靶向药物研发之路举步维艰。

　　“常用的阿尔茨海默病治疗药物一直在‘头痛医头’的范畴，没办法解决根源性病因。”宋伟宏表示，近年来，多项研究表明糖尿病患者罹患阿尔茨海默病的风险更高，尤其是2型糖尿病。

　　数据显示，在2型糖尿病患者群体中，有90%属于超重或肥胖，且大部分患者有不同程度的阿尔茨海默病相关的症状。该现象直指脑糖脂代谢失调导致的体内包括阿尔茨海默病的脑内β-淀粉样蛋白的异常和斑块沉积。

　　根据上述研究，减肥减重能通过预防糖尿病有效预防阿尔茨海默病。因此，上述团队研究人员又从治疗糖尿病和肥胖症入手，开辟了阿尔茨海默病治疗的新路径。

　　文章第一作者、南京鼓楼医院张韵研究员介绍称，GLP-1RA可增加胰岛素合成与分泌、降低胰高血糖素、抑制食欲并减缓胃排空，用于治疗糖尿病和肥胖症。该药物同时表现出潜在的神经保护作用，但能否用于阿尔茨海默病的防治及其机制，尚为未解之谜。

　　本次研究发现，胰高糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1,下称 GLP-1）在AD小鼠的血浆中表达水平显著降低，且在AD患者中GLP-1水平与Aβ负荷呈负相关。团队通过应用GLP-1R激动剂 Exendin-4（艾塞那肽）或 Tirzepatide（替尔泊肽）增强GLP-1信号传导，发现GLP-1RA能够激活CaMKK2-AMPK信号通路，从而减少BACE1的生成和其介导的APP切割和Aβ生成。团队进一步揭示了GLP-1RA通过激活AMPK调控BACE1表达的分子机制：AMPK激活通过抑制NF-κB信号通路，减少了BACE1的转录，进而降低了Aβ的产生。此外，GLP-1RA还能增加小胶质细胞中AMPK活性，抑制神经炎症并促进Aβ吞噬，显著减缓了AD小鼠的斑块形成并改善了认知障碍。

　　上述研究成果成为解谜之钥，不仅论证了GLP-1RA对治疗阿尔茨海默病的显著效果，还清晰论述了作用机制——激活AMPK信号通路，并为后续阿尔茨海默病药物开发和治疗提供了新靶点。