浙江在线3月9日讯（浙江在线记者 严粒粒 通讯员 俞熙娜 冯怡）美国东部时间3月4日，美国《科学》杂志在线发表了西湖大学周强实验室的研究论文。他们首次成功解析了新型冠状病毒细胞表面受体ACE2的全长三维结构，以及新型冠状病毒表面S蛋白受体结合结构域与细胞表面受体ACE2全长蛋白复合物的三维结构。

　　该论文第一作者为生命科学学院博士后鄢仁鸿，通讯作者为生命科学学院研究员周强。此前，论文涉及的两项成果已分别于北京时间2月19日、2月21日在预印版平台bioRxiv发布，并第一时间向全社会公开。

　　该研究也是西湖大学承担的浙江省“新型冠状病毒肺炎防治应急攻关项目”取得的重要成果，得到浙江省、杭州市相关部门和西湖区的大力支持。

　　新冠肺炎疫情已影响全球，公众对相关领域科研成果的期待极高。周强实验室研究成果受到高度关注。本报联合西湖大学制作的相关科普长图，目前全网点击量已经破亿。网友们纷纷花式点赞。对此，这个年轻的科研团队却很淡定，称自己只是完成了一项“本职工作”。

　　科研论文艰涩难懂。为了用通俗易懂的语言解释这一研究的重要价值，记者采访了周强团队。

　　侵入 病毒“劫持”人体蛋白

　　ACE2中文名称“血管紧张素转化酶2”。它作为细胞膜蛋白，广泛存在于人体的肺、心脏、肾脏和肠道中，控制人体血压平衡。

　　S蛋白全称“刺突糖蛋白”，存在于冠状病毒最外层的刺突之上。SARS病毒、MERS病毒和新冠病毒均属于冠状病毒。

　　1月23日，武汉病毒所科研团队在预印版平台bioRxiv上发表文章《一种新型冠状病毒的发现及其可能的蝙蝠起源》（“Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin”），提出新冠病毒或来源于蝙蝠。文章首次证实了新冠病毒与SARS病毒一样，都是通过ACE2侵染人体。

　　因此，ACE2作为病毒的受体，成为新冠病毒侵入人体的关键。

　　西湖大学生命科学学院特聘研究员陶亮一直致力于研究病原菌与宿主之间的相互作用。在他的进一步比喻中，新冠病毒S蛋白有如“强盗”，会“劫持”ACE2作为“人质”。

　　“我们可以把人的身体比喻成一个房屋。ACE2就像是房屋的‘门把手’。在新冠病毒侵入人体的过程中，S蛋白通过抓住‘门把手’，便打开了进入人体细胞的大门。” 陶亮说。

　　最近，美国得克萨斯大学奥斯汀分校的研究团队展示了新冠病毒的S蛋白全长结构。

　　然而，ACE2到底在细胞膜上是以什么状态存在？新冠病毒对比SARS病毒，与ACE2结合又有何异同？

　　要解答这些问题，仅解析“敌人”的相貌还远远不够。

　　聚焦 看清“敌我”百战不殆

　　要想百战不殆，知彼，也需知己。看清存在于人体内的ACE2的完整蛋白结构，就看清了自己。

　　在此次疫情爆发前，科学家们从未看清ACE2的全貌及ACE2与新冠病毒S蛋白的相互作用。获得ACE2的全长蛋白结构，是研究团队攻坚的第一步。

　　ACE2难以在体外稳定获得。

　　周强以及鄢仁鸿在大量的文献中发现，ACE2与肠道内的一个氨基酸转运蛋白B0AT1可以形成复合物。经试验，他们获取了ACE2与B0AT1优质稳定的复合物，从而取得ACE2的全长蛋白结构，是研究团队攻坚的第一步。

　　很多人惊讶，在武汉封城之后的短短时间里，为何周强实验室能够这么快得到研究成果？

　　实际上，基础科学的成果并非一蹴而就。获得此次成果，可谓“无心插柳”。

　　过去两年，周强团队一直在西湖大学从事人源氨基酸转运蛋白（一类专门负责在人体内运输氨基酸的蛋白质）的相关研究。这一过程中，他们圈定了一批重要的蛋白质为研究对象，其中就有ACE2。

　　曾在北京亲历过SARS疫情的周强，对那段日子记忆深刻。作为科研者，他无法轻视SARS病毒是通过ACE2入侵人体的这一事实。“我认为，ACE2是非常重要的一个研究对象。尽管早年它并不算热门。”

　　直到今年，新冠病毒肺炎疫情爆发。这一次，病毒又是以ACE2为突破口进入人体。

　　周强很快意识到疫情的严重性，立即将对新冠病毒与全长ACE2的结构解析提到最高优先级。与此同时，学校与科研相关的冷冻电镜中心、超算中心也行动起来。无论是在校留守的还是远程介入的，所有人都全力以赴，支持研究快速推进。

　　通过分析ACE2的全长蛋白结构，周强实验室发现ACE2以二聚体形式存在，同时具有开放和关闭两种构象变化，但两种构象均含有与新冠病毒的相互识别界面。

　　“总体而言，ACE2全长结构的解析，将有助于理解冠状病毒进入靶细胞的结构基础和功能特征，对发现和优化阻断进入细胞的抑制剂有重要作用。”清华大学全球健康与传染病研究中心主任张林琦教授说。

　　推进 复原病毒“开门”一刻

　　有了ACE2全长蛋白结构，周强实验室进而解析了全长ACE2与新冠病毒S蛋白受体结合域的复合结构。

　　记者在周强实验室的电脑上，看到了最新获取的复合结构界面图。随着鼠标的拖动，图片展示出不同角度的三维透视效果。

　　“它相当于全方位展示了新冠病毒S蛋白握住‘门把手’那一刻时，病毒和ACE2的状态。”周强说。

　　那么，这次解析出来的复合结构透露了什么？

　　周强实验室研究团队发现，新冠病毒的S蛋白看似一座桥横跨在ACE2表面，又像病毒的一只手，紧紧抓住ACE2。这一点与SARS病毒侵入的样子很相似。

　　而且，新冠病毒S蛋白的受体结合结构域与SARS病毒的序列也非常像，相似性达到82%。但进一步分析又发现，对比SARS与ACE2的相互作用，新冠病毒S蛋白与ACE2结合的氨基酸残基中，有一部分发生了较大改变。

　　“这也许可以解释为什么新冠病毒和SARS病毒与ACE2的结合能力不一样。这种结合能力可能影响了病毒的传染力。”不过，影响究竟是增强还是减弱，周强表示，还需要通过其他实验手段验证。

　　作用 药物研究有“迹”可循

　　科研要知其然，也要知其所以然。获取病毒“开门”一刻，并对此进行分析，将对防疫抗疫产生重要意义。

　　“知道锁孔长啥样，然后照这个配钥匙。不然就要用无数个钥匙去试哪个可以开门。” 一位网友曾如此评价这项研究的价值。

　　换言之，看清了“锁孔”，就可找到一个匹配的“盾牌”堵住它。人体的大门也就不会被病毒打开。

　　根据美国得克萨斯大学奥斯汀分校研究团队的最新解析结果，新冠病毒S蛋白中约有1300多个氨基酸。其中，有300多个氨基酸负责与ACE2相互联结作用，相当于共同握着能够打开人体大门的钥匙。

　　有没有可能模拟一种蛋白，不是病毒，又能把受体先饱和住，从而阻拦病毒与受体的相互作用？有没有可能把受体与病毒结合的表面进行优化，并且把它转移到某个抗体的骨架上，从而设计出更加强有力的综合抗体，作为抑制病毒的手段？

　　针对新冠病毒，至今仍缺乏特效药。因此，公众对与病毒相关的科学研究格外期待。周强团队表示，此次研究属于基础研究领域的突破，与抗疫药物的研发没有必然联系。但从另一方面讲，它又确实非常重要。

　　“蛋白质的结构在很大程度上决定了它的性质与功能。看清新冠病毒S蛋白、ACE2及其相互作用的结构，可以为后续科学家的靶向药物研究提供更多信息。”周强认为，在解析全长ACE2与新冠病毒S蛋白受体结合域的复合物结构的基础上，许多进一步的探索都将有了一些方向。

　　大咖点评

　　“这一生物物理学研究，在理解新冠病毒如何侵染人体细胞方面取得了重要进展，相关研究成果最终将对研发精准的新冠肺炎诊断、治疗手段起到关键作用。”

　　——美国得克萨斯大学西南医学中心生物物理系主任、霍华德休斯医学研究所研究员迈克尔·k·罗森

　　“S蛋白与其受体的相互作用，是病毒传播的重要决定因素之一。因此，观察S蛋白受体结合结构域的序列及对应结构在病毒跨物种传播过程中、传播后的变化，对我们了解确认传播机制、预测传播能力来说是一条有效路径。”

　　“周强团队的研究，在理解病毒入侵细胞的机制上迈出了重要一步，并有助于我们进一步理解病毒跨物种及物种间的传播。而对于不同冠状病毒的S蛋白和不同宿主的ACE2，针对其多种组合的相互作用方式进行比较研究，或许会得出更多关键信息。”

　　——加州大学洛杉矶分校分子与医学药理学、生物工程特聘教授孙仁