台州医药产业起步早、门类全、研发能力强、国际化程度高，是全国唯一的国家级化学原料药出口基地。经过多年发展，全市现有规上医药企业63家，其中上市企业16家，2020年总产值达385亿元。

　　如今，台州正围绕打造“国际领先的特色原料药集聚区、国家医药先进制造示范基地、世界级高端医药制造中心”目标，依托原料药优势，加快向关键医药中间体和下游制剂板块延伸，力争在高端仿制药、创新药、生物药领域取得更大突破。

　　那么，台州医药产业该如何发展？

　　7月23日，在2021台州市药物工业发展研讨会暨院士专家项目成果转化对接会上，现场国内众多知名的药物研究领域大咖云集，通过主旨演讲为台州参会药企答疑解惑，为企业发展提供新思路。

　　“把工艺改进做到极致就是绿色制药”

　　在污染治理节奏日益加快的当下，绿色制药成为药企竞相追求的目标。那么，什么是绿色制药？

　　绿色制药的定义有多种，上海医药工业研究院副院长张福利教授认为，绿色制药是利用化学原理从源头上减少和消除工业生产对环境的污染，主要通过加强科技创新，开发清洁工艺，变废为宝，将三废资源化，从而减少对环境的污染。此举还能将反应物的原子全部转化为期望的最终产物，可以实现原子经济性最大化。

　　中国工程院院士、复旦大学教授陈芬儿认为，要想实现绿色制药，企业需要找到可循环使用的催化剂，这类催化剂不仅要便宜，还要绿色环保，减少二次污染物的产生。

　　张福利提出绿色制药有两大任务：一是对老产品开展生产工艺改进，将成本降至最低，污染排放减至最小，产品质量做到最好；二是为新产品开发较理想的技术路线和选择更理想的工艺条件。

　　工艺改进和绿色制药两者关系如何？张福利用“把工艺改进做到极致就是绿色制药”一句话进行概括。

　　“工艺改进需要简捷、精致。如果小试工艺不理想，容易造成中试或者大生产时困难重重，到时再进行工艺变更就会引起一系列问题。所以即便是新产品的开发，也需要在兼顾时间、效率的同时开展必要的工艺改进。”张福利说。

　　运用绿色催化剂，高效合成药物

　　不少台州医药企业表示，随着贵金属价格上涨，催化剂的价格也“水涨船高”，企业该如何降成本？

　　对于台州药企提出的如何从催化剂入手，降低成本这一问题，专家们纷纷发表自己的见解。

　　中国科学院上海有机化学研究所研究员汤文军认为，企业应该挖掘廉价金属，比如铜、镍、铁等催化的偶联反应，同时发展更加高效的贵金属催化偶联反应，从而降低催化剂成本。

　　南方科技大学生物医药研究院院长、讲席教授张绪穆则认为，手性药物绿色合成卡脖子关键技术在于不对称氢化，这也是最有效的化学催化手段。

　　“小分子药物60%以上为手性药物，其中60%可以通过不对称氢化得到，手性配体和催化剂是不对称氢化技术的‘芯片’，但目前发展的数以千计的手性催化剂中，真正适用于工业生产手性药物的超高效催化剂凤毛麟角，因此超高效催化剂能否应用于工业化生产的‘卡脖子技术’。”张绪穆说。

　　上海交通大学特聘教授、上海市手性药物分子工程重点实验室主任张万斌也认为，不对称催化剂难以工业化生产是亟需解决的问题。“目前仍有许多重要的学科问题没有解决，导致不对称催化合成产业化的案例还比较少。”

　　除此之外，不少专家提到了利用生物酶进行药物合成。因为利用生物酶催化，选择性高，反应条件温和，对设备要求低，可以避免有害重金属、过敏金属催化剂的使用，而且不用或少用有机溶剂，制药生产过程中副反应少，原子经济性高，在废物产生少的同时，还能实现规模生产，循环使用，极大降低了企业的物料成本。

　　优化结晶工艺，提高产品纯度

　　制药过程看似复杂，其实可以简单分成两步骤——化学反应和分离提纯。催化技术和微通道连续流技术都是制药前期过程避不开的化学反应技术，而晶体工程、精馏技术和制备色谱技术则是制药常用的分离纯化技术。

　　对于固体药物这种特殊产品来说，活性和特定晶体形态，缺一不可。其中，晶型药物结晶、生物大分子药物结晶、手性药物结晶是药物晶体工程亟需发展的、重要的共性技术。

　　记者了解到，目前85%以上的药物为固体产品，其不同的固态特征往往会导致其理化性质如熔点、溶解度、纯度等有所差异，而这些差异通常会影响药物在体内的溶出度、生物利用度和生物活性，进而在一定程度上影响药物的疗效和安全性。

　　“药物产品的固态特征依赖于药物晶体的自组装过程，因此，开展药物晶体工程技术研究，提升药物结晶技术水平，对促进中国制药产业的转型与发展具有极为重要的意义。”张福利说。

　　华东理工大学药学院副院长、特聘教授任国宾则认为，可以通过改善药物的理化性质，进而达到提高药效的目的。

　　“比如硫酸氢氯吡格雷具有多晶体现象，主要有Ⅰ晶型和Ⅱ晶型两种晶型，前者为亚稳态晶型，后者是稳定晶型，一旦将Ⅰ晶型制备为球晶粒子，可极大改善其稳定性及粉体学性质。”任国宾表示，通过对晶型药物（溶剂合物）结晶工艺优化，不仅可以减少反应步骤，还能减少溶剂残留，产品纯度更高。

　　除此之外，张福利表示，为提高药品的纯度，企业在对药物进行分离提纯时，可以考虑精馏技术，因为对于药物合成、医药中间体制备过程不能采用传统分离纯化的步骤，精馏是一种非常有效的补充手段，在溶媒（剂）、液体废料回收方面的实施也有化工产品的实例可以借鉴。