崔一卉

　　浙江在线6月20日讯 由钱江晚报“有趣的科学”栏目独家推出的“科学脱口秀”，今天上线第二期演讲。

　　演讲者，是来自浙江大学医学院胡海岚教授研究团队的的副教授崔一卉。上台前，她的先生董一言还演唱了一首迪克牛仔的《放手去爱》。

　　和崔一卉一样，董一言也是胡海岚团队的研究者，专注神经科学。这对科学家夫妇，去年初新晋当了父母，女儿取名叫“然然”。

　　这个名字，源于崔一卉和董一言所在的团队当时发表的两篇重磅论文：2018年2月15日，国际著名期刊《自然》以同期两篇研究长文（Research Article）的形式，在线发表了浙江大学医学院和求是高等研究院胡海岚团队有关抑郁症的研究。

　　这期脱口秀，崔一卉讲的就是这项前沿成果。

　　什么机制，导致人抑郁

　　丘吉尔曾经说过：“心中的抑郁就像只黑狗，一有机会就会咬住我不放。”

　　在丘吉尔之后，很多人都将抑郁比喻成“黑狗”。

　　2019年6月10日，中国著名男高音歌唱家杨阳先生，因抑郁症不幸离世，年仅45岁。

　　2017年，抑郁症的致残率（18%）就已经超过了癌症（17.5%）和心脏病（14.3%），成为人类健康的头号杀手。

　　抑郁症已成为影响现代人类生活最严重的精神疾病之一，但大部分的精神疾病用药，往往需要较长的时间才能起效。因为人类非常不了解抑郁的发病机制。

　　人为什么会抑郁？

　　胡海岚团队第一篇论文，首次提到大脑外缰核的一种特殊放电方式：簇状放电。

　　让我们写一个“Inside Out”（电影《头脑特工队》，讲述五种情绪如何调节人的大脑）的迷你番外篇来解释：这是大脑中的一场拉锯战。在大脑后侧的缰核神经元，是大脑的反奖励中枢——像股票熊市一样，目标就是看衰人生，与奖励中心作战。缰核神经元的主要战斗成员，是大家很熟悉的“Inside Out”里的负面情绪——“忧愁”、“愤怒”和“厌恶”的大本营，此外还有紧张、焦虑等成员助攻。

　　为了研究清楚抑郁，胡海岚团队的超级抑郁大老鼠，做了很大的贡献。

　　这些大老鼠有两个特点——

　　1.它们不像正常孩子，喝糖水会乐，吃甜品都不能叫它们开心；

　　2.把它们放到水里，它很快放弃求生，咕咚沉下去，一了百了。

　　说回负面情绪区成员。这些情绪，轮流操控缰核神经元的操作台，抑制下游的奖赏中心释放快乐激素。它们的主要方法是：刺激神经元进行簇状放电。

　　正常情况下，大脑神经元会通过单个放电，向下游传递信息。但如果发电模式变成高频的簇状放电，抑郁症就会发生。

　　胡海岚团队发现：超级抑郁大老鼠的外侧缰核神经元，自发的簇状放电活动显著增高。就是原来“biu biu biu ”的散弹模式放电，变成了“biubiubiubiubiu”的机关枪模式。

　　同时，胡海岚团队利用光遗传技术，诱发外侧缰核的簇状放电。结果发现：原本不抑郁的动物，也瞬时地表现出多种典型的抑郁行为。

　　所以，簇状放电与抑郁症有直接联系。

　　K粉，战胜抑郁的明星

　　此次研究的另一个关键词，是一种药物，医学名“氯胺酮”——可能说它就是那个party精灵K粉的主要成分，知道的人数就会翻几番。

　　大脑中的“机关枪”放电，与K粉有什么关系？

　　浙大的一个天才科学少女是这样解读的：从前，人们把整个脑子看做是一大缸“水”，由各种比例的溶液调制而成。人出现负面情绪，是溶液的比例失调了，里面的快乐激素少了。

　　基于这种认识，传统抑郁症药物的设计理念是：那就把快乐的元素——多巴胺，还有能够让人一到春天就觉得会发生什么的五羟色胺等，滴到这杯“水”里。

　　但是这类传统的抗抑郁药物，需要数周乃至数月才能开始改善情绪，而且只能治愈30%左右的患者，剩余的70%被归为“难治型抑郁症患者”。

　　然而，“机关枪”害怕K粉。

　　胡海岚团队发现：外侧缰核的簇状放电，依赖于大脑中最主要的兴奋性递质谷氨酸受体NMDAR。而K粉，作为NMDAR的阻断剂，能完全阻断外侧缰核神经元的簇状放电。

　　近年来，氯胺酮作为新型抗抑郁药物，由于其快速的抗抑郁作用（在几小时内改善情绪），以及能够在很多（>70%）“难治型抑郁症患者”中取得疗效，被誉为整个精神疾病领域近半个世纪最重要的发现。

　　胡海岚团队的这一系列研究，首次阐明了氯胺酮快速抗抑郁的全新神经机制：氯胺酮可以通过阻断外侧缰核的簇状放电，终结这种放电对下游单胺类奖赏脑区的过度抑制，最终产生快速抗抑郁的疗效。

　　他们研究出了K粉外的其他可能性

　　从科学机制上看，当簇状放电这把机关枪大行肆虐时。K粉，是最有效的解决方式。

　　但问题是，它在全世界大部分地区被划作毒品。

　　所以胡海岚团队开始找别的“钥匙”——团队利用脑片电生理和数学建模的方法证明：外侧缰核的簇状放电除了依赖NMDAR，还需要神经元膜电位的超极化和低电位敏感的T型钙通道（T-VSCCs）协同发挥作用。

　　令人惊喜的是：在全身或者外侧缰核内局部阻断T-VSCCs，同样产生了快速的抗抑郁效果。

　　在同时发表的另一篇《自然》论文中，胡海岚团队继续探索，发现了簇状放电在抑郁症中增加的秘密，揭示出：阻断星形胶质细胞中的Kir4.1钾离子通道，也可能成为新的良药。

　　将来，人们有望通过胡海岚团队的这项研究，研发出既能够普遍、快速奏效，又没有副作用的抑郁症阻断药物。

　　“我们也必须理解，药物研发是一个工程科学，和基础科学不同，它涉及到药物的安全性、副作用评估、化学基团的设计优化、大量临床数据的采集，这需要时间。虽然药物的研发道路漫长，但是，我们已经看见了曙光，迈出了第一步。”

　　我们再说回脱口秀开始前，董一言唱的那首《放手去爱》。为什么选这首歌？

　　“我是研究大脑的。由于目前人类对大脑的认识非常有限，因此在日常的科研工作中，我们经常会觉得‘猜不透’。对于这一点，我的态度是，拥抱科研中无处不在的不确定，大胆去做，放手去爱。”董一言说。